讲师：吴红阳，合肥 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤科
上周四下午门诊，轮到一位五十多岁的男同志推门进来。他姓刘，个子不高，穿着件洗得有点发白的深蓝夹克，手里攥着一叠报告单，进来第一句话不是问好，是问我：“主任，我手术后这ctDNA怎么还是个阳性啊?是不是没切干净?我是不是活不过三年了?”他声音有点抖，眼睛直直盯着我。
我心里一沉，但脸上没露出来。先请他坐下，倒了杯水。老刘是去年底做的直肠癌根治术，距肛缘5厘米，一个2厘米的病灶，病理是中分化腺癌，淋巴结有2个阳性，属于III期。术后做了标准的XELOX方案辅助化疗，六个周期，上个月刚结束。他这次来是复查的，抽血查了ctDNA，结果报告上写着“检出KRAS G12D突变，丰度0.31%”。他不懂那是什么意思，只知道“阳性”两个字像针一样扎了进来。
我看着他，跟他说了句掏心窝子的话：“老刘，您这个阳性，不等于复发。但确实需要咱们多留个心眼儿。”他愣住了。我接着解释：“您那手术切缘是干净的，病理报告写得清清楚楚，切缘阴性。但血液里能查到这么一点点肿瘤DNA碎片，说明身体里可能还藏着几个‘散兵游勇’，化疗没能把它们全杀干净。咱们现在要做的是，盯住它。”
这就是我今天想跟您聊的，ctDNA在结直肠癌术后监测里的那点事儿。咱们先把这个东西是啥说清楚。ctDNA，中文叫循环肿瘤DNA，通俗点讲，就是肿瘤细胞坏死、凋亡或者主动吐出来的一些DNA小片段，跑到您血液里了。咱们抽一管血，用特别灵敏的PCR或者测序技术去抓这些小片段。如果能抓到，就叫“阳性”，通俗理解就是“肿瘤有活动迹象”;抓不到，叫“阴性”，就是“目前没发现明显活动病灶”。
这技术厉害在哪儿呢?它比影像学发现得早。您想啊，CT、核磁要想看到病灶，那个肿瘤得长到一定大小，通常得有个5毫米、1厘米的团块。可ctDNA呢?只要体内有个活动性的微小病灶，哪怕它只有几毫米甚至更小，它每天在更新换代，那个DNA就能漏到血里。所以呢，在“微小残留病灶”，也就是MRD这个概念上，ctDNA是个特别好用的哨兵。
2024年CSCO结直肠癌诊疗指南里已经明确写了，对于II期、III期的患者，术后ctDNA检测可以作为预后分层的参考，而且高度提示复发风险。我给您说个数，如果您是III期术后，ctDNA阳性，那您未来两年内复发的风险，大概是阴性患者的3到5倍。这不是我瞎说，国际上有好几个大型前瞻性队列研究，包括DYNAMIC研究的一些数据都支持这个结论。而且，动态监测比单次检测更准。意思就是，您别光看这一次阳性，您得连着查。比如这一次阳性，下次变成阴性了，那可能是好事;如果这次阴性，下次变阳性了，那咱们就得警惕，要赶紧做影像学找病灶。
但话要说回来，老刘那个问题，我得正面回答他。我说：“老刘，您这个阳性，我不能骗您说没事。但我也不能吓唬您说完了。咱们得看一个趋势。”他问：“主任，那我这0.31%丰度算高吗?”我说：“丰度不算高，但只要有，就说明有残留。您做了六个周期XELOX，血里的DNA还是能查到，说明这个肿瘤对奥沙利铂和卡培他滨这两个药，可能不太敏感，或者说，它比较顽固。”老刘脸又白了，说：“那我是不是白化疗了?”
我赶紧摆摆手：“不是白化疗。化疗是干嘛的?是无差别轰炸的炸弹，它把您全身快速分裂的细胞都炸了一遍，包括这段残留的‘小尾巴’。它的意义在于把主力部队消灭了，但难免有几个躲在掩体里的漏网之鱼。您现在要做的是，咱们改变策略，从‘狂轰滥炸’变成‘精准狙击’。”
那怎么狙击呢?这就是ctDNA的另一个大用处，指导治疗选择。老刘的肿瘤有KRAS G12D突变，这个靶点目前没有特别好的口服靶向药，但咱们可以测错配修复功能。如果他的肿瘤是MSI-H，也就是微卫星高度不稳定型，那免疫治疗就有大用场。免疫治疗呢，跟化疗不一样，它不是去炸肿瘤，而是去激发您自己的免疫细胞去识别并攻击肿瘤，相当于把您体内那个“昏昏欲睡的孩子”叫醒，让他自己上进。但有时候这个孩子脾气大，可能把同桌的文具盒(正常组织)也摔了，所以也会有些副作用，但总的来说，对于MSI-H的患者，效果是真的好。
老刘的病理报告我调出来一看，是MSS，微卫星稳定型。那就有点遗憾，免疫治疗单药效果一般。那怎么办?咱们还有另外的路。比如，可以做局部放疗，把那个可能藏着病灶的区域，比如盆腔，做精准放疗，有时候能把CT看不见、但ctDNA提示活跃的区域给“照”掉一部分。但放疗也不是万能的，得看位置。
所以，我跟老刘说：“您这个阳性，咱们可以把它当成一个‘火警报警器’。它响了一声，咱们不能装作没听见，但也不用立刻把整栋楼都烧了。咱们先做两件事：第一，把全腹部盆腔增强CT做了，如果CT没问题，咱们就继续观察;第二，一个月后再抽一次血测ctDNA，看看是往上升还是往下降，或者是消失了。如果上升，那咱们就得考虑强化治疗，比如换用二线方案，或者上局部放疗。如果下降或者消失，那咱们就继续监测，放宽心。”
老刘听了，长舒一口气，说：“原来是这样啊，主任，你这一说，我心里有底了。”我心里其实没有他那么轻松，因为III期术后ctDNA持续阳性的患者，两年内复发率还是挺高的，大概有50%左右。但我不可能把这句硬邦邦的话直接砸在他脸上。我得让他有希望，也得让他重视。这就是咱们当医生的技巧，既要讲科学，也要讲人心。
我还得跟您说一个事儿，ctDNA不是万能的。它有时候会出现“假阳性”或者“假阴性”。假阳性，就是血里查出突变了，但过几个月自己又阴了，可能是克隆性造血或者其他良性因素造成的，不一定真有肿瘤复发。假阴性呢，就是肿瘤细胞不往血里漏DNA，或者漏的量太少了，仪器没抓到，但体内确实有病灶。所以，咱们不能单靠这一个指标就下定论。我经常跟患者说，ctDNA是咱们的“副驾驶”，真正的“主驾驶”还是您定期做肠镜、CT、肿瘤标志物这些常规检查。这几个参谋凑一块儿，咱们才能把病情判断个八九不离十。
还有一点，我想跟您坦白说。ctDNA检测价格不便宜，一次几千块，而且目前很多地区医保不报销，是自费的。所以，不是所有患者都适合频繁做。我一般建议，术后、辅助治疗结束后，做一个基线;然后每三到六个月复查一次，持续两年;如果一直阴性，之后可以适当拉长间隔。如果经济条件不允许，您也别焦虑，好好做影像学检查，好好查CEA，一样能发现问题，只是可能发现得晚那么几个月。早发现和晚发现，有时候天差地别，有时候又没差太多，这得看肿瘤的脾气。所以我不强迫您测，但我会把利弊讲清楚。
老刘临走前，我拍了拍他肩膀，说：“您记住，这病啊，三分治，七分养。这个养，不是喝补汤，是养心态。您把心放宽，该查查，该吃吃，该睡睡。ctDNA阳性，只是给您提个醒，不是给您下判决书。咱们医学进步了，办法多了去了。您看我这边，还有一大堆新药、新方案呢，别自己先垮了。”
他笑了笑，点点头，转身走了。我看着他的背影，心里有点发酸。咱们当医生的，手里攥着那么多数据、那么多指南，但在患者眼里，咱们的一句话，可能比CT片子还重。所以，我每次跟患者聊ctDNA，都会特别小心，既不能让他慌，也不能让他飘。
最后，我跟您说句掏心窝子的话。如果有一天，您或者您家里人拿到一份ctDNA阳性的报告，先别急着哭，也别急着去网上搜什么“还能活多久”。您就安静地坐下来，把报告收好，然后问自己一个问题：我下一步具体该做什么?是做一个影像学确认?还是换一个治疗方案?还是继续观察?然后，把这个问题交给您的主治医生。医学不是算命，ctDNA也不是水晶球。它是咱们手里的一盏灯，帮咱们在黑夜里多看几步路。但走路的，还是您自己，还有咱们这些陪着您的大夫。路还长，稳住，咱们一步步走。
本项目由北京医学检验学会发起，先声再明公益支持